破解吉非替尼溶解瓶颈

显著提升难溶性抗肿瘤药物溶解性、稳定性及体外抗癌活性

由广西中医药大学等单位联合完成的研究成果《Self-Assembled Gefitinib Nanosuspension Prepared via Hummer Acoustic Resonance Technology: Enhanced Dissolution, In Vitro Anticancer Activity and Long-Term Stability》发表于国际期刊 Pharmaceutics。该研究针对一线肺癌靶向药物吉非替尼（Gefitinib, Gef）水溶性差、口服生物利用度低的临床难题，首次采用蜂鸟声共振（HAM）技术快速构建了自组装吉非替尼纳米混悬剂（GG-NS），并引入金雀异黄素（Genistein, Gen）作为共形成分子。该制剂在粒径控制、稳定性、溶出度及体外抗肿瘤活性方面均表现优异，为难溶性抗肿瘤药物的高效递送提供了全新解决方案。

01研究背景

吉非替尼作为表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，是非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗药物，但其BCS II类属性导致溶解性差、生物利用度低，严重制约临床疗效。尽管纳米粒、固体分散体、脂质载体等策略已被探索用于改善其溶出行为，但仍普遍存在制备工艺复杂、批次重复性差、物理稳定性不足等问题。

纳米混悬剂因制备简便、适用药物范围广、可显著提高溶出速率而备受关注。然而，传统制备方法如介质研磨、高压均质、反溶剂沉淀等，仍面临能耗高、溶剂残留、粒径控制难等局限。声共振技术作为一种新型非接触式处理方法，可在短时间内实现高效粒径减小，兼具高通量筛选与工艺放大的潜力。

02制剂制备与优化策略

本研究采用声共振平台，以Gef与Gen质量比1:1为活性成分，系统筛选31种稳定剂及其组合。

图1内容说明：GG-NS合成示意图，展示了利用声共振平台制备GG-NS的完整工艺流程，包括药物与稳定剂混合、声共振处理、自组装纳米混悬剂形成等关键步骤，直观呈现了本研究的核心技术路线。

结果显示，单一稳定剂（如SDS或PVA）难以同时优化粒径、多分散性指数（PDI）与Zeta电位，而PVP K30与SDS的组合表现出最佳协同效应，兼具静电斥力与空间位阻稳定机制。

图2内容说明：（A）单一稳定剂；（B）组合稳定剂。图中展示了31种稳定剂及组合对GG-NS平均粒径、PDI和Zeta电位的影响，明确了PVP K30与SDS组合为最优选择。

在单因素优化中，研究团队进一步考察了稳定剂比例、药物浓度、氧化锆珠填充率、研磨时间与声共振加速度等关键工艺参数。

图3内容说明：包含六个子图，分别展示（A）PVP K30与SDS比例、（B）药物浓度、（C）氧化锆珠填充率、（D）研磨时间、（E）声共振加速度、（F）不同批次对粒径、PDI及Zeta电位的影响，系统呈现了关键工艺参数的优化过程及最终确定的最优条件。

最终确定最优条件为：PVP K30:SDS比例为3:1，药物浓度1.0%，氧化锆珠填充率150%，研磨时间3小时，加速度80g。在该条件下制备的GG-NS平均粒径为223.50 ± 1.53 nm，PDI为0.239 ± 0.031，Zeta电位为−24.10 ± 0.47 mV，六批平行样品一致性良好，工艺重复性高。

03结构与形态表征

图4内容说明：（A）新鲜制备的GG-NS（左）与无稳定剂样品（右）的表观对比，显示稳定剂对纳米混悬剂稳定性的关键作用；（B）透射电镜图像（8000×），显示GG-NS颗粒呈块状晶体，粒径分布均匀；（C）粒径分布图，显示平均粒径约223.5 nm，分布较窄；（D）Zeta电位图，显示电位值为−24.10 ± 0.47 mV，表明体系稳定性良好。

透射电镜图像显示，GG-NS颗粒呈块状晶体，粒径分布均匀，无明显聚集。粉末X射线衍射分析表明，GG-NS的衍射峰位置与强度相较于原料药发生明显改变，提示Gef与Gen在自组装过程中形成了新的固体相，结晶度有所降低。

图5内容说明：（A）PXRD衍射图谱，显示GG-NS相较于原料药出现新的衍射峰，表明新相形成；（B）TG热重曲线；（C）DSC差示扫描量热曲线，显示GG-NS熔融峰（182.8°C）与原料药（Gef 195.7°C，Gen 307.4°C）显著不同，印证新相形成；（D）FT-IR红外光谱，显示O-H/N-H伸缩振动峰位移及C=O红移，表明Gef与Gen之间形成了氢键。

热分析结果显示，GG-NS的熔融峰位置（182.8°C）与原料药（Gef 195.7°C，Gen 307.4°C）显著不同，进一步印证了新相的形成。

傅里叶变换红外光谱分析显示，GG-NS中O-H/N-H伸缩振动峰发生位移，Gen的C=O伸缩振动峰由1652 cm⁻¹红移至1631 cm⁻¹，表明Gef与Gen之间形成了氢键，为自组装结构提供了分子层面的证据。

04溶出行为与体外抗肿瘤活性

在0.1% SDS水溶液中，GG-NS显著提升了Gef与Gen的溶出度。

图6内容说明：（A）Gef的体外溶出曲线；（B）Gen的体外溶出曲线。结果显示，GG-NS中Gef的溶出度较原料药提高3.76倍，Gen的溶出度提高13倍，而物理混合物的溶出行为与原药相近，表明纳米化与自组装结构是溶出改善的关键因素。

与原料药相比，Gef的溶出度提高了3.76倍，Gen的溶出度提高了13倍。物理混合物的溶出行为与原药相近，表明纳米化与自组装结构是溶出改善的关键因素。该现象可由“弹簧-降落伞”模型解释，即纳米体系快速形成过饱和状态，并通过稳定剂维持药物浓度，延长过饱和维持时间。

在A549人非小细胞肺癌细胞模型中，GG-NS表现出浓度与时间依赖性增强的细胞毒性。

图7内容说明：（A）48小时；（B）72小时。图中展示了A549细胞经Gef、Gen、Gef+Gen物理混合物及GG-NS处理后不同浓度的抑制率。GG-NS在12.5 μM浓度下作用72小时，抑制率达约65%，较物理混合物提高33.8%，差异具有统计学意义（****p < 0.0001）。

在12.5 μM浓度下作用72小时，GG-NS的抑制率较物理混合物提高33.8%，提示其通过改善溶解性与细胞摄取，增强了抗肿瘤效应。

05长期稳定性

GG-NS在4°C与25°C条件下储存5个月，粒径与PDI变化微小，粒径增幅小于10 nm，PDI始终低于0.3。

图8内容说明：（A）4°C条件下5个月内的粒径与PDI变化；（B）25°C条件下5个月内的粒径与PDI变化；（C）储存期间样品表观照片。结果显示，GG-NS在两种温度下均保持良好稳定性，粒径增幅小，PDI低于0.3，25°C条件下PDI略有升高但仍在可接受范围内。

相较于高压均质法制备的吉非替尼纳米混悬剂（冻干粉仅稳定3个月），声共振法制备的GG-NS在液相状态下表现出更优的长期稳定性，归因于PVP K30与SDS形成的复合稳定层有效抑制了奥斯特瓦尔德熟化与颗粒聚集。

06研究价值与展望

本研究首次将声共振技术应用于自组装吉非替尼纳米混悬剂的构建，实现了从稳定剂高通量筛选、工艺参数优化到结构与功能验证的系统性研究。GG-NS在溶出度、抗肿瘤活性与长期稳定性方面均展现出显著优势，为BCS II/IV类药物的纳米化递送提供了一种高效、可控、可放大的制备策略。

未来研究将进一步评估其在生物相关介质中的溶出行为、体内药代动力学特征及抗肿瘤药效，以推动其临床转化潜力。

文献来源

Wu, H.-L., Wen, R.-Y., Chen, L., et al. Self-Assembled Gefitinib Nanosuspension Prepared via Hummer Acoustic Resonance Technology: Enhanced Dissolution, In Vitro Anticancer Activity and Long-Term Stability. Pharmaceutics, 2026, 18(3), 343.